達菲的發明

A. 簡述達菲的使用指征

達菲（磷酸奧司他韋膠囊），適應症為1．用於成人和1 歲及1 歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多）。患者應在首次出現症狀48 小時以內使用。2．用於成人和13 歲及13 歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

B. 葯品「達菲」是治什麼的

別把「達菲」當預防葯濫用「葯房可以購買『達菲』，市民千萬別誤會，不是說所有人都可使用該葯品，用來預防甲流感。」昨日，全國知名傳染專家、重醫附二院感染科主任張大志教授呼籲稱，在臨床醫學中，「達菲」主要用於治療流感，即用於真正的流感患者，而非預防流感作用。他表示，「達菲」是通過抑制病毒的復制而起到治療流感作用的，如果人體沒有感染病毒，吃了「達菲」也是沒有任何作用的。也就是說，「達菲」是在體內存在病毒的前提下起到殺滅病毒的作用，它不可能抵抗病毒侵入人體。因此，市民千萬別把「達菲」作為防流感的常用葯，作為普通市民，不需要自行在家中儲備「達菲」。在使用「達菲」時，必須在專科醫生的指導下進行，切忌盲目用葯。普通民眾不需服用「達菲」用於治療甲流的中國版「達菲」——磷酸奧司他韋膠囊正式進入我市零售葯店銷售。但因該葯太緊俏，只有和平葯房等極少數葯房有售，其他多數葯店仍然無貨，正在緊急調配之中。專家提醒稱，國產「達菲」屬於處方葯，必須憑醫師處方才能購買。同時，「達菲」主要用於治療而非預防，一旦濫用或過量使用，可能對人體產生耐葯性等危害。世界衛生組織曾經提出，「達菲」主要用於確診甲型H1N1流感患者、疑似患者、病例接觸者等等。除此之外，普通民眾並不需要服用「達菲」。張大志教授表示，現在已經有科學文獻證明，「達菲」已對季節性普通流感有耐葯性了。輕型流感患者可採用衛生部公布的部分處方，中西醫相結合，可能會更具療效。他建議，輕症患者可採用疏風清熱類、銀翹解毒類、桑菊感冒類、蓮花清瘟膠囊、雙黃連類等葯物。對於重症患者，應該立即到醫院接受治療，根據專家的會診及診斷方案，實施相關的治療

C. 達菲能帶到別的國家嗎

如果達菲是一種固體的話，可以帶上飛機到其他國家，當然不能是活的

D. 達菲的學術名稱

磷酸奧司他韋
。
目前在我國只有
上海醫葯
集團和
深圳市東陽光實業發展有限公司
兩家公司得到
羅氏制葯
的
授權生產
達菲
。

E. 比爾·達菲的介紹

比爾·達菲，NBA著名經紀人。旗下的球員包括姚明、史蒂夫·納什、卡梅隆·安東尼、安東尼·戴維斯在內的多名NBA球星。此外他還是姚明專屬團隊「姚之隊」的一員。

F. 首個「達菲」主題活動在上海迪士尼開展，9月的上海迪士尼是否還能「再次」成為熱點

其實還好了，這種活動，這種場面還是一部分人能去，我是不會為了一個「達菲」飛到上海，參加這個活動，不過也有一些喜歡這個卡通人物的人，專門去參加，或者已經打算去迪士尼的人，正好趕上這么個活動。

每個孩子都有一個迪士尼的夢，不過我總覺得這個時間的迪士尼無論誰來都未必火，因為孩子都去上學了，有哪個家長會為了一個「達菲」給孩子請個假呢？除非離上海近，稍微遠一點的都不可能去參加。

等到十月一的「萬聖趴」或許人會多一點，因為十月份有個長假，孩子們放假了，家長會帶著孩子去參加，還得有個不過，不過我是不會帶孩子去的，人多，擁擠，價格貴，就這三點足夠給我理由不去迪士尼了，所以我相信，9月的迪士尼不會「再次」成為熱點。

G. 達菲的修訂日期

2006年11月14日 2007年3月22日 2007年8月24日 2008年3月26日 2009年2月11日 2009年4月30日 2009年9月30日 2012年7月03日

H. 「達菲」的分子式

方法一：數出氫有10個
方法二：由於此有機物共有3個不飽和度（一個環、一個碳碳雙鍵、一個碳氧雙鍵），所以氫原子數=碳原子數的兩倍減4，即2*7-4=10.

I. 達菲是從八角茴香裡面提取出來的么

奧司他韋
維基網路，自由的網路全書
(重定向自達菲)

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奧司他韋

IUPAC中文名稱
乙基-（3R, 4R, 5S）-4-乙醯氨基-3-（1-乙基丙氨基）-1-環己烯-1-羧酸乙酯
CAS登陸號 196618-13-0
通用名 奧司他韋（Oseltamivir）
分子式 C16H28N2O4
分子量 312.4
半衰期 7-9小時
適應症 流行性感冒
常見商品名和生產廠商 達菲/羅氏
奧司他韋（Oseltamivir）是一種作用於神經氨酸酶的特異性抑制劑，其抑制神經氨酸酶的作用，可以抑製成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。奧司他韋是基於結構的合理葯物設計的成功案例，在這種葯物的研發過程中大量應用了計算機輔助葯物設計的手段，根據靶酶的三維結構有針對性地設計了高效低毒專一性強的神經氨酸酶抑制劑。

羅氏制葯有限公司是奧司他韋的專利持有人，目前他們生產的奧司他韋磷酸鹽膠囊劑（商品名中國大陸稱達菲，港譯特敏福，台灣譯為克流感）是市場上唯一的奧司他韋制劑。2005年10月間，由於禽流感在世界范圍的擴散，全球掀起一股搶購達菲的風潮，羅氏也因為不肯開放奧司他韋的專利權、限制達菲銷售等行為而遭到廣泛的譴責。

目錄
1 發展歷史
2 作用機理
3 適應症和用法用量
4 不良反應
5 葯代動力學參數
6 達菲與羅氏
6.1 造謠事件
6.2 禽流感與專利授權之爭
6.3 生產流程的謠傳
7 參考文獻
8 外部鏈接

發展歷史
奧司他韋是一類神經氨酸類似物，此類葯物最早出現的是葛蘭素·史克公司開發的扎那米韋。由於扎那米韋的物理化學性質不利於生物體吸收，因而該葯物生物利用度低，給葯途徑單一，患者順應性較差。奧司他韋是在扎那米韋的基礎上，根據神經氨酸酶天然底物的分子結構，以及神經氨酸酶催化中心的空間結構進行合理葯物設計所獲得的，是繼HIV整合酶抑制劑之後應用合理葯物設計手段成功獲得的另一個葯物。

奧司他韋於1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨後進入加拿大、歐盟和美國市場，2002年獲准在中國推出。

作用機理

奧司他韋與唾液酸結構對照奧司他韋作用的靶點是分布於流感病毒表面的神經氨酸酶。神經氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內復製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經氨酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯系，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經氨酸酶可以成為治療流行性感冒的一個葯物靶點。

人們很早就已經通過X-射線衍射的方式獲得了神經氨酸酶的三維結構，並且獲得了神經氨酸酶活性中心的相關信息。研究顯示，神經氨酸酶的活性中心是一個由高度保守的11個氨基酸序列構成的口袋，活性口袋的入口處分布一個疏水區和一個正電荷集中區，口袋的底部是一個負電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結構可以很好地結合其天然底物唾液酸。

設計者以一個體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結構與活性口袋中的疏水區相結合；3位的氨基取代了唾液酸中的羥基，以此與活性口袋底部的負電中心結合；1位的羧酸是與活性口袋口部的正電中心結合的結構，在奧司他韋的設計中用乙醇將游離的羧酸封閉，這種結構本身對靶酶沒有抑制活性，但是由於封閉了極性的羧酸末端，可以提升葯物分子的吸收，獲得較好的葯代動力學性質，在體內經催化水解後，游離的羧酸重新釋放，顯示相應的抑制活性，這種設計在葯物化學中叫做前趨葯。

適應症和用法用量
奧司他韋特異性抑制神經氨酸酶，對由H5N1、H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預防的作用。根據羅氏公司網站公布的信息，在起病後24小時內服用奧司他韋的患者，病程會減短30%-40%，病情會減輕25%，作為預防用葯，奧司他韋對流感病毒暴露者的保護率在80%-90%之間。

現在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規格是75mg，懸濁液溶劑是水，規格是12mg/mL。

生產商推薦的使用劑量，用於流感治療，從症狀開始的兩天起，成人和青少年（13歲以上）每日服用兩次，每次75mg，連續是用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對於流感預防，成人和青少年（13歲以上）每日服用75mg，連續服用7天，可以得到6周的保護，服用的時間越長，累計的劑量越大，得到保護的時間越長。

不良反應
在羅氏提交美國聯邦食品和葯品管理局的申報材料中指出，奧司他韋主要的不良反應顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經系統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。

在2004年1月，FDA還發出對於奧司他韋的消費警訊，聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全，奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內葯物濃度過高，形成潛在的安全問題。

2005年有日本媒體報道日本青少年服用奧斯他韋後自殺並有精神異常反應，此後日本先後報道數十例此類不良反應，此後世界各地媒體紛紛轉載報道，引起公眾關注。2005年11月FDA就這一反應作出報告，認為沒有證據證明奧斯他韋可以導致精神異常，日本的不良反應病例系大眾媒體報道後經心理暗示作用引起的群體性臆症。

葯代動力學參數
由於形成前葯，奧司他韋有較好的葯代動力學性質，在口服30分鍾後被吸收，有75%以碳酸鹽的形式進入循環，而未成鹽的只有5%進入循環。2～3小時後血葯濃度達峰，其在體內可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內經腎以羧酸原葯的形式排泄，清除半衰期6-10小時。

達菲與羅氏

達菲的廣告羅氏制葯公司是奧司他韋的專利持有人，其生產的奧司他韋磷酸鹽膠囊達菲是目前唯一的奧司他韋制劑。而羅氏公司也不時因為這個知名葯物而惹火上身。

造謠事件
2003年初，華南地區爆發由冠狀病毒引起的SARS疫情，上海羅氏公司向公眾發布信息聲稱：造成SARS的元兇是禽流感病毒，羅氏公司生產的達菲是目前已知唯一對禽流感有治療作用的葯物。從而引發了廣州等地搶購達菲的風潮，並擴大到華南。經《南方都市報》記者的調查，發現當時羅氏尚未進行對奧司他韋抑制禽流感活性的臨床實驗，南方都市報在做出報道的同時，還將相關信息舉報廣東省公安廳。由於當時中國政府對SARS疫情信息嚴格控制，唯恐引起社會動盪，羅氏散布虛假信息的行為已經造成廣東市場上對達菲的搶購，故而引起公安部門的注意，在南方都市報舉報後，廣東省公安廳遂對羅氏展開調查。這一事件後來被媒體評為2003年中國葯企十大公關危機。

禽流感與專利授權之爭
在2005年10月間全球出現禽流感流行的跡象後，全球對達菲的消費量明顯上升。羅氏此間一直嚴密控制達菲的生產，甚至保密達菲生產線的地址，並禁止記者采訪，禽流感恐慌來襲後羅氏則宣布限制銷售達菲，以保證一旦流感爆發，能夠有足夠的貨源供應患者，此舉遭到一些團體的反對。也有團體指出羅氏應當放棄奧司他韋的專利壟斷，擴大全球生產這種葯物的能力，以便應對可能的禽流感的流行。而在亞洲，印度、台灣有企業和研究機構先後宣布合成奧司他韋成功，並宣布一旦禽流感疫情失控，將自行生產奧司他韋制劑。在各方壓力下，羅氏制葯宣布部分放開專利壟斷，允許授權工廠生產奧司他韋。

2005年11月，中華民國政府衛生署與羅氏葯廠協商向台灣廠商開放奧司他韋生產權，在數次協商未果之後，衛生署向主管專利的經濟部智慧財產局申請依照中華民國《專利法》第76條規定強制授權。在2005年11月25日，智慧財產局同意衛生署的申請，這是世界上第一例對於達菲葯物的強制授權命令。

2005年12月，羅氏向上海制葯集團開放生產權。上葯集團成為中國大陸唯一的達菲專利葯物批准生產廠商。

(第一個問題的答案)生產流程的謠傳
2005年10月禽流感恐慌席捲全球，達菲因其對禽流感的療效而成為明星葯物，一些中國媒體遂做出報道，聲稱達菲系提煉自中葯八角的化合物經過精練而成，由於中國八角供不應求，達菲產能受限。此類說法的流傳造成大陸和台灣的一些民眾搶購八角，以應對可能到來的禽流感。但事實上，奧司他韋並非八角提取物，只是其合成路線系由植物一次代謝產物莽草酸起始，莽草酸亦非八角獨有的成分，作為植物一次代謝產物，它幾乎存在於所有高等植物體內，並且是黃酮、生物鹼等常見植物次生代謝產物生物合成的起始物。由於中葯供給不足而影響奧司他韋產能的說法是媒體炒做的結果。

參考文獻
U.S. Food and Drug Administration: Division Director Memoranm 1999
U.S. Food and Drug Administration: FDA Talk Paper 1999
U.S. Food and Drug Administration: BPCA Executive Summary NDA 21-087/NDA 21-246 Tamiflu capsules and for oral suspension 2004
Roche Pharmaceuticals Inc.: Package Insert of Tamiflu
Larisa V Gubareva, et al.: Influenza virus neuraminidase inhabitors The Lancet. Vol 355, March 4, 2000: 827-835

外部鏈接
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這個錄音根據2005年12月07日的版本、以普通話錄制，它不會因條目後續的修訂而自動改變。 (收聽幫助)
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羅氏葯廠達菲官方網站（中國大陸）
FDA奧司他韋的信息頁
達菲造謠事件的新聞報道(新浪網)
台灣「達菲」VS 瑞士「達菲」
中華民國《專利法》第76條——強制授權

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J. 是達菲的問題嗎是H1N1嗎

病情分析：首先甲流是甲型流感的簡稱，和禽流感是不同的兩種病毒
指導意見：目前達飛是對於甲流最好的葯物屬於進口葯物，安全性是可以保證的，但是也不能排外少數人會出現副作用，但是既然你已經說了你的孩子之前有過驚厥病史，同時又是在發熱時期發生的所以很難區分，可以咨詢一下給你開葯的醫生看能否減量，一般來說達飛沒有必要服用超過3天